Клиническое значение мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF у пациентов с множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) — гетерогенное заболевание, проходящее в своём развитии многоступенчатый процесс трансформации клеток, и характеризующееся высокой степенью разнообразия характеристик на молекулярно-генетическом уровне.

В исследование включено 55 пациентов с впервые выявленной ММ, проходивших обследование в ГУ «РНПЦ РМиЭЧ» (г. Гомель): 28 женщин (50,91%) и 27 мужчин (49,09%), медиана возраста составила 64,0 (56,0/70,0) года. Для выявления мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF проводили исследование с применением метода ПЦР в режиме реального времени.

Для гена NRAS частота выявления мутаций составила от 20,00% до 23,64%, гена KRAS – от 16,36% до 30,91%, гена BRAF – 21,82 процента. Сочетание двух мутаций обнаружено в 16,36% случая, трёх мутаций – у 7,27% обследованных. Мутации в гене KRAS чаще встречались среди пациентов с секрецией IgA, с поражением костей без экстрамедулярных очагов; при обнаружении мутантного Т-аллеля выявлены множественные изменения в костях с наличием экстрамедулярных поражений. Достоверных ассоциаций с клиниколабораторными параметрами и мутациями в генах BRAF и NRAS не установлено. Однако сочетанное носительство полиморфизмов c.1799T>A в гене BRAF и 181C>A в гене NRAS было зафиксировано у пациентов с ухудшением прогноза. Пациенты, имеющие сочетание мутаций KRAS/NRAS на момент первичной диагностики имели более агрессивное течение заболевания и более низкую беспрогрессивную выживаемость.

Установлен высокий уровень распространённости мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF у пациентов с впервые выявленной ММ. В ходе проведённых исследований выявлена ассоциация изученных мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF с некоторыми клинико-лабораторными параметрами и течением ММ.

1. Multiple myeloma, version 3.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology / S.K. Kumar, N.S Callande, M. Alsina, [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2017. – Vol. 15, №2. – P. 230-269.

2. Bergsagel, P.L. Prognostic factors in multiple myeloma: it’s in the genes / P.L. Bergsagel // Clinical Cancer Research. – 2003. – Vol. 9, №2. – P. 533-534.

3. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy / G. Mulligan, D.I. Lichter, D. Alessandra, [et al.] // Blood. The Journal of the American Society of Hematology. – 2014. – Vol. 123, №5. – P. 632-639.

4. Molecular heterogeneity of multiple myeloma: pathogenesis, prognosis, and therapeutic implications / A.L. Herve, M. Florence, M. Philippe [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Vol. 29, №14. – P. 1893-1897.

5. Fernández-Medarde, A. RAS in cancer and developmental diseases / A. Fernández-Medarde, E. Santos // Genes & cancer. – 2011. – Vol. 2, №3. – P. 344-358.

6. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer / S.A. Forbes, N. Bindal, S. Bamford, [et al.] // Nucleic acids research. – 2010. – Vol. 39, №1. – P. 945-950.

7. The molecular make up of smoldering myeloma highlights the evolutionary pathways leading to multiple myeloma / E.M. Boyle, S. Deshpande, R. Tytarenko, [et al.] // Nat. Commun. – 2021. – Vol. 12, №12(1). – P. 293. doi: 10.1038/s41467-020-20524-2.

8. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma / S.V. Rajkumar, M.A. Dimopoulos, A. Palumbo [et al.] // The Lancet oncology. – 2014. – Vol. 15, №12. – P. e538-e548.

9. Targeting signaling pathways in multiple myeloma: Pathogenesis and implication for treatments / J. Hu, W. X. Hu, J. Hu // Cancer letters. – 2018. – Vol. 414. – P. 214-221.

10. Сканирование мутации KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA методом плавления ДНК c использованием зондов TaqMan / И.В. Ботезату, И.О. Панчук, А.М. Строганова [и др.] // Молекулярная биология. – 2017. – Т. 51, №1. – С. 50-58. – DOI 10.7868/S0026898417010062.

11. IgA type multiple myeloma, clinical features, and prognosis / L. Wang, F.Y. Jin, Y. Li [et al.] // Chinese medical journal. – 2018. – Vol. 131, №10. – P. 1249-1250.

12. Cardona-Benavides, I. J. Genetic abnormalities in multiple myeloma: prognostic and therapeutic implications / I.J. Cardona-Benavides, C. de Ramón, N.C. Gutiérrez // Cells. – 2021. – Vol. 10, №2. – P. 336.