medbioМедико-биологические проблемы жизнедеятельностиMedical and Biological Problems of Life Activity2074-2088Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека10.58708/2074-2088.2025-4(36)-65-71medbio-490Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАCLINICAL MEDICINEКлиническое значение мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF у пациентов с множественной миеломойClinical significance of mutations in the NRAS, KRAS, and BRAF genes in patients with multiple myelomaКозичЖ. М.KozichZh. M.

г. Гомель

jannakozi@rambler.ruРуденковаТ. В.RudenkovaT. V.

г. Минск

t.rudenkova@mail.ruКлимковичН. Н.KlimkovichN. N.

г. Минск

det.hematology@mail.ruМартинковВ. Н.MartinkovV. N.

г. Гомель

martinkov@rcrm.byПугачеваЖ. Н.PugachevaJ.

г. Гомель

j.pugacheva@gmail.comБылицкаяО. С.BilizkayO. S.

г. Гомель

byliczkayao@gmail.comГУ «РНПЦ радиационной медицины и экологии человека»BelarusУО «Белорусский государственный медицинский университет»Belarus202510122025046571Copyright © Козич Ж.М., Руденкова Т.В., Климкович Н.Н., Мартинков В.Н., Пугачева Ж.Н., Былицкая О.С., 20252025Козич Ж.М., Руденкова Т.В., Климкович Н.Н., Мартинков В.Н., Пугачева Ж.Н., Былицкая О.С.Kozich Z.M., Rudenkova T.V., Klimkovich N.N., Martinkov V.N., Pugacheva J., Bilizkay O.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://medbio.ejournal.by/jour/article/view/490

Множественная миелома (ММ) — гетерогенное заболевание, проходящее в своём развитии многоступенчатый процесс трансформации клеток, и характеризующееся высокой степенью разнообразия характеристик на молекулярно-генетическом уровне.

В исследование включено 55 пациентов с впервые выявленной ММ, проходивших обследование в ГУ «РНПЦ РМиЭЧ» (г. Гомель): 28 женщин (50,91%) и 27 мужчин (49,09%), медиана возраста составила 64,0 (56,0/70,0) года. Для выявления мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF проводили исследование с применением метода ПЦР в режиме реального времени.

Для гена NRAS частота выявления мутаций составила от 20,00% до 23,64%, гена KRAS – от 16,36% до 30,91%, гена BRAF – 21,82 процента. Сочетание двух мутаций обнаружено в 16,36% случая, трёх мутаций – у 7,27% обследованных. Мутации в гене KRAS чаще встречались среди пациентов с секрецией IgA, с поражением костей без экстрамедулярных очагов; при обнаружении мутантного Т-аллеля выявлены множественные изменения в костях с наличием экстрамедулярных поражений. Достоверных ассоциаций с клиниколабораторными параметрами и мутациями в генах BRAF и NRAS не установлено. Однако сочетанное носительство полиморфизмов c.1799T>A в гене BRAF и 181C>A в гене NRAS было зафиксировано у пациентов с ухудшением прогноза. Пациенты, имеющие сочетание мутаций KRAS/NRAS на момент первичной диагностики имели более агрессивное течение заболевания и более низкую беспрогрессивную выживаемость.

Установлен высокий уровень распространённости мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF у пациентов с впервые выявленной ММ. В ходе проведённых исследований выявлена ассоциация изученных мутаций в генах NRAS, KRAS, BRAF с некоторыми клинико-лабораторными параметрами и течением ММ.

Multiple myeloma (MM) is a heterogeneous disease that undergoes a multi-stage process of cell transformation in its development, including changes in the genetic profile due to additional events such as somatic mutations, epigenetic and chromosomal changes, which leads to the emergence of a pathological clone.

To identify mutations in the NRAS, KRAS, and BRAF genes, DNA isolated from bone marrow samples of 55 patients with newly diagnosed MM was used. The studies were carried out using real-time PCR, melting curve analysis and electrophoresis analysis.

Among the examined patients with newly diagnosed MM, the mutation frequency for the NRAS gene ranged from 20,00% to 23,64%. For the KRAS gene, the frequency ranged from 16,36% to 30,91%. For the BRAF gene, the frequency was 21,82%. A combination of two mutations was detected in 16.36% of cases, and three mutations were found in 7,27% of the examined patients. In patients with MM, mutations in the KRAS gene were more common among patients with IgA secretion, bone lesions without extramedullary foci, as well as with multiple bone lesion and the presence of extramedullary lesions in the presence of the mutant T allele. No reliable associations with clinical and laboratory parameters were established between the detection of mutations in the BRAF and NRAS genes. However, the combined carriage of polymorphisms c.1799T>A in the BRAF gene and 181C>A in the NRAS gene was recorded in patients with a worse prognosis. Patients with a combination of KRAS/NRAS mutations at the time of primary diagnosis had a more aggressive course of the disease and lower progressionfree survival.

A high prevalence of mutations in the NRAS, KRAS, and BRAF genes has been established in patients with newly diagnosed myeloma. Studies have revealed an association between the studied mutations in the NRAS, KRAS, and BRAF genes and certain clinical and laboratory parameters and the course of MM.

множественная миеломамутации геновNRASKRASBRAFпрогрессияmultiple myelomamutations in geneNRASKRASBRAFprognosisReferencesMultiple myeloma, version 3.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology / S.K. Kumar, N.S Callande, M. Alsina, [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2017. – Vol. 15, №2. – P. 230-269.Multiple myeloma, version 3.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology / S.K. Kumar, N.S Callande, M. Alsina, [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2017. – Vol. 15, №2. – P. 230-269.Bergsagel, P.L. Prognostic factors in multiple myeloma: it’s in the genes / P.L. Bergsagel // Clinical Cancer Research. – 2003. – Vol. 9, №2. – P. 533-534.Bergsagel, P.L. Prognostic factors in multiple myeloma: it’s in the genes / P.L. Bergsagel // Clinical Cancer Research. – 2003. – Vol. 9, №2. – P. 533-534.Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy / G. Mulligan, D.I. Lichter, D. Alessandra, [et al.] // Blood. The Journal of the American Society of Hematology. – 2014. – Vol. 123, №5. – P. 632-639.Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy / G. Mulligan, D.I. Lichter, D. Alessandra, [et al.] // Blood. The Journal of the American Society of Hematology. – 2014. – Vol. 123, №5. – P. 632-639.Molecular heterogeneity of multiple myeloma: pathogenesis, prognosis, and therapeutic implications / A.L. Herve, M. Florence, M. Philippe [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Vol. 29, №14. – P. 1893-1897.Molecular heterogeneity of multiple myeloma: pathogenesis, prognosis, and therapeutic implications / A.L. Herve, M. Florence, M. Philippe [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Vol. 29, №14. – P. 1893-1897.Fernández-Medarde, A. RAS in cancer and developmental diseases / A. Fernández-Medarde, E. Santos // Genes & cancer. – 2011. – Vol. 2, №3. – P. 344-358.Fernández-Medarde, A. RAS in cancer and developmental diseases / A. Fernández-Medarde, E. Santos // Genes & cancer. – 2011. – Vol. 2, №3. – P. 344-358.COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer / S.A. Forbes, N. Bindal, S. Bamford, [et al.] // Nucleic acids research. – 2010. – Vol. 39, №1. – P. 945-950.COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer / S.A. Forbes, N. Bindal, S. Bamford, [et al.] // Nucleic acids research. – 2010. – Vol. 39, №1. – P. 945-950.The molecular make up of smoldering myeloma highlights the evolutionary pathways leading to multiple myeloma / E.M. Boyle, S. Deshpande, R. Tytarenko, [et al.] // Nat. Commun. – 2021. – Vol. 12, №12(1). – P. 293. doi: 10.1038/s41467-020-20524-2.The molecular make up of smoldering myeloma highlights the evolutionary pathways leading to multiple myeloma / E.M. Boyle, S. Deshpande, R. Tytarenko, [et al.] // Nat. Commun. – 2021. – Vol. 12, №12(1). – P. 293. doi: 10.1038/s41467-020-20524-2.International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma / S.V. Rajkumar, M.A. Dimopoulos, A. Palumbo [et al.] // The Lancet oncology. – 2014. – Vol. 15, №12. – P. e538-e548.International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma / S.V. Rajkumar, M.A. Dimopoulos, A. Palumbo [et al.] // The Lancet oncology. – 2014. – Vol. 15, №12. – P. e538-e548.Targeting signaling pathways in multiple myeloma: Pathogenesis and implication for treatments / J. Hu, W. X. Hu, J. Hu // Cancer letters. – 2018. – Vol. 414. – P. 214-221.Targeting signaling pathways in multiple myeloma: Pathogenesis and implication for treatments / J. Hu, W. X. Hu, J. Hu // Cancer letters. – 2018. – Vol. 414. – P. 214-221.Сканирование мутации KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA методом плавления ДНК c использованием зондов TaqMan / И.В. Ботезату, И.О. Панчук, А.М. Строганова [и др.] // Молекулярная биология. – 2017. – Т. 51, №1. – С. 50-58. – DOI 10.7868/S0026898417010062.Сканирование мутации KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA методом плавления ДНК c использованием зондов TaqMan / И.В. Ботезату, И.О. Панчук, А.М. Строганова [и др.] // Молекулярная биология. – 2017. – Т. 51, №1. – С. 50-58. – DOI 10.7868/S0026898417010062.IgA type multiple myeloma, clinical features, and prognosis / L. Wang, F.Y. Jin, Y. Li [et al.] // Chinese medical journal. – 2018. – Vol. 131, №10. – P. 1249-1250.IgA type multiple myeloma, clinical features, and prognosis / L. Wang, F.Y. Jin, Y. Li [et al.] // Chinese medical journal. – 2018. – Vol. 131, №10. – P. 1249-1250.Cardona-Benavides, I. J. Genetic abnormalities in multiple myeloma: prognostic and therapeutic implications / I.J. Cardona-Benavides, C. de Ramón, N.C. Gutiérrez // Cells. – 2021. – Vol. 10, №2. – P. 336.Cardona-Benavides, I. J. Genetic abnormalities in multiple myeloma: prognostic and therapeutic implications / I.J. Cardona-Benavides, C. de Ramón, N.C. Gutiérrez // Cells. – 2021. – Vol. 10, №2. – P. 336.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.